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慢性阻塞性肺疾病（簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺、COPD）是全球及我國(guó)重大呼吸慢病,，病死率居高不下,。肺功能快速下降是導(dǎo)致慢阻肺患者疾病進(jìn)展及死亡的重要原因，慢阻肺患者存在呼吸道菌群紊亂,，但其是否參與肺功能快速下降及其機(jī)制尚不清楚,。?

2023年5月18日，華南師范大學(xué)王璋課題組聯(lián)合廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院-廣州呼吸健康研究院,，英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院等多家國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu),，在Cell Host & Microbe雜志發(fā)表了題為Airway dysbiosis accelerates lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease（呼吸道菌群紊亂加速慢阻肺的肺功能下降）的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)呼吸道菌群紊亂及呼吸道條件致病菌的慢性定植通過(guò)其代謝產(chǎn)物加速慢阻肺的肺功能下降的分子機(jī)制,，并探索了潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值,。?

該研究基于英國(guó)（COPDMAP和AERIS）與中國(guó)廣州的多個(gè)慢阻肺隊(duì)列,，發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者基線下呼吸道菌群紊亂與隨訪2年的肺功能快速下降顯著相關(guān)。菌群紊亂主要表現(xiàn)為呼吸道多種條件致病菌的慢性定植,，其同時(shí)與急性加重及隨訪期間肺功能突然下降等導(dǎo)致疾病進(jìn)展的臨床事件顯著相關(guān),。通過(guò)基于宏基因組、代謝組,、宿主轉(zhuǎn)錄組的多組學(xué)分析,，發(fā)現(xiàn)“呼吸道金黃色葡萄球菌（簡(jiǎn)稱(chēng)金葡菌）-同型半胱氨酸-宿主AKT1、S100A8”的多組學(xué)關(guān)聯(lián)與肺功能下降速率顯著正相關(guān),。?

為了驗(yàn)證以上臨床發(fā)現(xiàn),，研究將多種呼吸道條件致病菌低劑量接種至小鼠呼吸道成功形成定植，再通過(guò)脂多糖與彈性蛋白酶構(gòu)建肺氣腫小鼠模型,，發(fā)現(xiàn)金葡菌定植的肺氣腫小鼠的肺功能下降,、肺組織損傷及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度比其他條件致病菌更為顯著，且伴隨呼吸道同型半胱氨酸水平顯著升高,。進(jìn)一步驗(yàn)證了同型半胱氨酸直接干預(yù)肺氣腫小鼠有相似的病理生理表現(xiàn),，并顯著抑制了小鼠呼吸道中性粒細(xì)胞凋亡。分別阻斷宿主AKT1和S100A8/A9可減輕同型半胱氨酸的效應(yīng),，表明同型半胱氨酸通過(guò)宿主AKT1-S100A8/A9軸發(fā)生作用,。進(jìn)一步體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)表明，同型半胱氨酸通過(guò)誘導(dǎo)AKT1磷酸化,，促進(jìn)中性粒細(xì)胞從凋亡向NETosis的轉(zhuǎn)變,，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)的形成、S100A8/A9和其下游炎癥介質(zhì)的表達(dá),。以上研究共同提示,，金葡菌定植通過(guò)合成同型半胱氨酸激活宿主AKT1促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖導(dǎo)致肺功能下降。為進(jìn)一步探究該發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化價(jià)值,，研究團(tuán)隊(duì)分離得到一株金葡菌噬菌體LJT-1,，通過(guò)對(duì)金葡菌定植的肺氣腫小鼠進(jìn)行噬菌體氣道干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其能夠有效減輕金葡菌的定植,，減緩小鼠肺功能下降和減輕肺組織損傷,。?

綜上，該研究通過(guò)多中心人群隊(duì)列,、多組學(xué)分析及機(jī)制解析,，揭示了呼吸道菌群紊亂促進(jìn)慢阻肺疾病快速進(jìn)展的分子機(jī)制，并探索了潛在的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值,。基于噬菌體定向調(diào)控呼吸道菌群是否有潛力應(yīng)用至慢阻肺等呼吸慢病的防控,，值得進(jìn)一步思考和探討。?

本研究得到了廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院-廣州呼吸健康研究院鐘南山院士（資深作者）、深圳市人民醫(yī)院-深圳呼吸疾病研究所陳榮昌教授及團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo),。華南師范大學(xué)梁偉杰,、廣州醫(yī)科大學(xué)楊宇瓊、南方醫(yī)科大學(xué)龔神海,、華南師范大學(xué)魏明遠(yuǎn),、深圳先進(jìn)技術(shù)研究院馬迎飛為本文的共同第一作者，華南師范大學(xué)王璋為本文的通訊作者,。?

圖1.?本研究技術(shù)路線?

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（來(lái)源：BioArt）?